Bacterias ESKAPE: Género Enterococcus

Durante estos días, mi idea es ir subiendo aquí y en mi perfil de Twitter un poco de información sobre los microorganismos conocidos con el acrónimo de ESKAPE: este acrónimo abarca los nombres de los seis patógenos bacterianos más comúnmente conocidos por su capacidad de adquisición de resistencias a los antibióticos y por su cada vez mayor dificultad de tratamiento. Los microorganismos son: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter spp.

Hoy, comenzaré por el género Enterococcus.

Introducción: La primera vez que se empleó el nombre de enterococo fue en una publicación francesa en 1899, fue llamado entérocoque y se refería a un diplococo que fue encontrado de manera saprofita en el aparato gastrointestinal y que podía producir infecciones.

Son bacterias gram positivas anaerobias facultativas, forman diplococos, cadenas cortas o incluso cadenas largas.

Pueden crecer en medios con NaCl al 6,5%, en temperaturas que oscilan los 10-45 ºC y son capaces de hidrolizar la esculina en presencia de sales biliares.

Pueden producir una hemólisis alfa o gamma, la mayoría reacciona al antisuero del grupo D de Lancefield (recordar que es un sistema de clasificación serológica de los estreptococos betahemolíticos creado por la microbióloga estadounidense Rebecca Craighill Lancefield y que se basa en la naturaleza antigénica de los hidratos de carbono en su pared celular).

También se caracterizan por la formación de pirrolidonilarilamidasa (son PYR +) que permiten su identificación rápida en el laboratorio.

Los enterococos son microorganismos que han desarrollado mecanismos para su supervivencia y adaptación al tracto gastrointestinal del ser humano. La mayoría de los humanos y animales sanos tienen enterococos en su tracto intestinal, en un rango que va de 10⁵ a 10⁷ bacterias por gramo de heces. Los enterococos son superados ampliamente por las bacterias anaerobias comensales y parecen establecer una relación de tipo simbiótico con el sistema inmunitario y con las demás bacterias. Cuando administramos antibióticos, uno de los principales efectos que producen sobre el intestino humano es la modificación de la colonización a favor de los enterococos, que muestran una tolerancia natural a diversos compuestos antimicrobianos.

La colonización mayoritaria de los enterococos aumenta la probabilidad de que accedan al sistema linfático y al torrente sanguíneo a través de vías que no han sido aún plenamente definidas.

Epidemiología: la mayoría de las infecciones producidas por enterococos son debidas a E.faecalis (aproximadamente un 80%), seguidas de E.faecium. Hay otros capaces de producir infecciones, como el E.gallinarum, pero su frecuencia es mucho menor.  E.faecium presenta con más frecuencia multirresistencia y mayores porcentajes de resistencia adquirida a los antimicrobianos.

En 1986 se aíslan en Francia y en Reino Unido las primeras cepas de E.faecium resistentes a vancomicina (ERV). Desde entonces, los ERV se han diseminado a lo largo de todo el mundo, sobre todo en EEUU, donde en algunos hospitales estos aislados superan en más de un 60% del total. Esto se debe sobre todo al complejo clonal de alto riesgo hospitalario 17 (CC17) que tienen una diseminación mundial.

Una vez colonizado el paciente por los ERV, pueden persistir durante meses o años, y transmitirse de un paciente a otro. Se ha visto la colonización del entorno hospitalario por estas bacterias, incluyendo camas, sábanas, fonendos, puertas, etc. También se ha visto que las manos de los profesionales sanitarios son la fuente más común de transmisión de los ERV, sobreviviendo durante largos periodos tanto en manos como en guantes.

En España, la resistencia a vancomicina en 2018 por parte de E.faecium ha sido de un 2,5%, y aunque ha habido brotes en casi todas las áreas geográficas, nunca ha sido mayor de un 5%.

Podéis consultar los datos aquí:

-https://atlas.ecdc.europa.eu/public/index.aspx?Dataset=27&HealthTopic=4

Manifestaciones clínicas: los enterococos son productores de numerosas manifestaciones clínicas, entre las que se incluyen:

1. Bacteriemia y endocarditis: la bacteriemia sin endocarditis representa el cuadro clínico más frecuente siendo los enterococos uno de los principales productores de bacteriemia nosocomial. Los catéteres intravasculares y urinarios representan uno de los principales focos productores de bacteriemias, así como las infecciones intraabdominales, pélvicas o biliares. Los enterococos son la tercera causa productora de endocarditis, por detrás de los estafilococos y de los estreptococos, constituyendo de un 5 a un 20% del total. Suele desarrollarse la enfermedad en pacientes que tienen alteraciones en las válvulas cardíacas, afectando tanto a la válvula mitral como aórtica. 
2. Infecciones del tracto urinario: las ITU enterocócicas se producen sobre todo en el entorno hospitalario asociado a sondas permanentes, instrumentación y alteraciones del tracto genitourinario.
3. Meningitis: los enterococos representan una causa infrecuente de meningitis, representando de un 0,3 a un 4% de los casos. Hay dos contextos distintos en los que se puede producir: una meningitis espontánea que se produce en pacientes que sufren otras enfermedades o situaciones graves como diabetes, insuficiencia renal crónica, enfermedad pulmonar o cardiovascular e inmunosupresión y la meningitis postoperatoria que aparece en un contexto hospitalario y cuyo factor predisponente más importante parece ser el correspondiente a los dispositivos de derivación. 
4. Infecciones intrabdominales y pélvicas: los enterococos son bacterias saprofitas del tracto gastrointestinal y genitourinario, y se aíslan con bastante frecuencia en las infecciones intrabdominales y pélvicas, aunque su papel en este tipo de infecciones es controvertido. Se han publicado estudios en los que el tratamiento para infecciones intraabdominales complicadas consistió en cirugía y tratamiento antibiótico sin actividad enterocócica. Sin embargo, en otros estudios se ha visto que la presencia de enterococos pueden dar lugar a un aumento de las tasas de complicaciones infecciosas postoperatorias y también la mortalidad. Los enterococos también pueden causar peritonitis y empiema espontáneos en los pacientes con cirrosis e insuficiencia renal crónica.
5. Infecciones neonatales: forman parte de la microbiota vaginal normal de la mujer adulta y pueden ser adquiridos por el recién nacido durante el parto, pudiendo producirle diversas infecciones. Afectan sobre todo a pacientes de larga hospitalización, bajo peso corporal, antecedentes de tratamiento con antibióticos etc. 

Resistencias: 

Los enterococos son resistentes intrínsecamente a las cefalosporinas, a trimetoprim/sulfametoxazol (cotrimoxazol), clindamicina y presentan resistencia de bajo nivel a aminoglucósidos debido a un transporte deficiente del aminoglucósido dentro de la bacteria. Vamos a ver un poco las resistencias adquiridas que son capaces de obtener:

• Beta-lactámicos: los enterococos presentan una cierta resistencia intrínseca a estos antibióticos debido a la baja afinidad de sus PBP (penicillin-binding proteins). La resistencia varía entre los distintos componentes de este familia, siendo las penicilinas las más activas, disminuyendo un poco en los carbapenems y siendo las cefalosporinas las de menor actividad. No se pueden utilizar las cefalosporinas para el tratamiento de infecciones por enterococos, sin embargo, se ha visto una actividad sinérgica entre la ampicilina y la ceftriaxona en cepas de E.faecalis. E.faecium ha ido adquiriendo resistencias cada vez mayores a ampicilina, siendo actualmente más del 90% de las cepas resistentes. Esta resistencia se produce en su mayor parte por la hiperproducción de la PBP5, con baja afinidad por los beta-lactámicos o bien en menor proporción por la mutación en el gen pbp5 que produce cambios en los aminoácidos cerca del sitio activo de las PBPs.
• Aminoglucósidos: como he dicho antes, los enterococos presentan una resistencia intrínseca de bajo nivel a los aminoglucósidos. Esta resistencia se puede paliar en parte, dando un antibiótico que actúe sobre la pared celular (como un beta-lactámico o un glucopéptido). De esa manera, se produce una mayor captación del aminoglucósido, produciéndose un efecto sinérgico. Sin embargo, el enterococo puede producir enzimas inactivantes de los aminoglucósidos como son las fosfotransferasas, las acetiltransferasas o las nucleotidiltransferasas evitando este efecto sinérgico y producirse una resistencia de alto nivel a los aminoglucósidos.
• Glucopéptidos: la resistencia a glucopéptidos se produce por un cambio en los aminoácidos que componen el pentapéptido precursor del peptidoglicano. Se conocen hasta 8 fenotipos distintos que median la resistencia a glucopéptidos. Yo os hablaré de 4 de ellos, VanA, VanB,VanC y VanD, siendo los dos primeros los más importantes.

1. El fenotipo VanA presenta resistencia de alto nivel a vancomicina y a teicoplanina.
2. El fenotipo VanB presenta resistencia variable a vancomicina y sensibilidad a teicoplanina.
3. El fenotipo VanC es típico de los enterococos móviles ( E.gallinarum, E. casseliflavus y E. flavescens) y presenta resistencia intrínseca a vancomicina y sensibilidad a teicoplanina.
4. El fenotipo VanD se ha descrito en una cepa de E.faecium aislada en los Estados Unidos. Esta cepa presentaba resistencia constitutiva moderada a la vancomicina y de bajo nivel a la teicoplanina.

• Macrólidos y lincosamidas: los enterococos presentan con mucha frecuencia resistencia a macrólidos y son intrínsecamente resistentes a lincosamidas (clindamicina). La resistencia a macrólidos viene dada por la metilación de un residuo de adenina en la subunidad 23S del RNA ribosómico. Este fenotipo, produce resistencia no sólo a macrólidos si no también a lincosamidas.
• Oxazolidinonas (linezolid) y daptomicina: aunque se han encontrado algunas cepas resistentes a linezolid y a daptomicina, la resistencia a estos antibióticos es muy poco frecuente. 

Tratamiento:

• En infecciones del tracto urinario: para las infecciones no complicadas se recomienda como terapia oral amoxicilina, fosfomicina y nitrofurantoína. La nitrofurantoína alcanza buenas concentraciones terapéuticas en orina pero no es útil para el tratamiento de la pielonefritis. La fosfomicina cuenta con la aprobación de la FDA para el tratamiento de infecciones urinarias no complicadas causadas por E. faecalis, aunque muchas cepas de E. faecium también son sensibles. Los agentes alternativos por vía oral son fluoroquinolonas o linezolid, aunque los datos para el tratamiento de infecciones urinarias por enterococos son limitadas. Para los pacientes que no toleran la terapia oral, la elección sería ampicilina 1 g/ 6 horas por cinco días o bien vancomicina, daptomicina o linezolid. Para infecciones complicadas, el tratamiento de elección sería ampicilina 2g/6 horas aún siendo cepas de E.faecium resistentes a ampicilina y vancomicina ya que se concentra muy bien en la orina. Otras opciones serían vancomicina, linezolid, daptomicina o fluoroquinolonas. Un resumen sería el de abajo.

 

• En bacteriemia: En ausencia de sospecha de endocarditis o enfermedad crítica, la bacteriemia por enterococos puede tratarse con monoterapia. El tratamiento de la bacteriemia debida a enterococos sensibles consiste en ampicilina; la vancomicina (o teicoplanina, cuando esté disponible) puede administrarse en el contexto de resistencia a beta-lactámicos o alergia. Si se sospecha endocarditis, el tratamiento sería combinado, sería ampicilina con ceftriaxona o bien ampicilina con gentamicina. Si es E.faecium resistente a ampicilina se recomienda vancomicina, teicoplanina o daptomicina. Si fuese además resistente a vancomicina, se recomendaría daptomicina o linezolid. Las tablas resumen son las siguientes.

 

 
 

 

• Meningitis: El enfoque óptimo para el tratamiento de la meningitis por enterococos no es seguro. Para la infección por E. faecalis, se recomienda el tratamiento con ampicilina, ceftriaxona y gentamicina. Para los pacientes que no responden a los antibióticos sistémicos, la adición de antibióticos intraventriculares (vancomicina o daptomicina +/- gentamicina) puede ser razonable. La daptomicina tiene poca penetración en el SNC; por tanto debe administrarse por vía intraventricular. Si la infección es por E.faecium, se recomienda vancomicina y si fuese resistente, se recomienda linezolid o daptomicina.

 

Las fuentes de las cuales he sacado la información son las siguientes:

 

1. Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica,octava edición.
2. UpToDate. Tratamiento de infecciones enterocócicas.
3. Enterococcus: resistencias fenotípicas y genotípicas y epidemiología en España
4. Resistencia a la vancomicina en el género Enterococcus.

Esto es todo, espero que os haya gustado leerlo tanto como a mí hacerlo. Cualquier comentario o sugerencia será bienvenido. 

Un saludo y hasta la próxima.